Andante的癌症科普教室

輔助性化療的效果

癌症手術後，做了輔助性化療，後來癌症沒復發，就是代表輔助性化療有效，是這樣嗎? 別忘了手術的功勞。

而且大家可能也會聽說親朋好友說: 當初手術後，醫生說我還得要化療，我嚇死了，就再也沒回去看，結果這麼多年還不是好好的…..。

所以，到底什麼是輔助性化療的效果? 要回答這個問題，就要回到一開始，輔助性化療是如何被證明有效的。我們就以上一篇提到的，第一個被證實有效的乳癌輔助性化療為例子[註1]。

圖(一)，驗證乳癌輔助性化療的治療流程圖。

如圖(一)，要證實這個想法，就必須將乳癌病患，在手術切除後分為兩組，一組給予化療，另一組沒有化療，當然，兩組病患的條件必須相當，才有相同的立足點來比較。

輔助性化療的成果，分別在1976年及1995年兩次發表在頂尖的醫學期刊，如圖(二)，因為期刊的原始圖形牽涉到版權，所以筆者自己畫一個很接近的曲線圖，有興趣的讀者可以在[註1]中，找到論文出處自行比對。

圖(二)顯示的是 “無復發率” 與 “追蹤時間” 的關係，具體的以第五年 (垂直虛線) 來看，可知輔助性化療這組60%的病患無復發(就是40%復發)，只有手術的這組45%無復發(就是55%復發)，所以在第五年時，藉由輔助性化療，將復發率由55%下降到40%，復發率下降15%，如圖(三)。

圖(三): 是圖(二)曲線的第五年分析(垂直虛線所對應的數字)，有無輔助性化療對於復發率的影響。

打了半年的輔助性化療(一般都是半年)，復發率下降15%，這樣到底好不好？

由圖(三)這個模型，我們可以做一些推論:

1. 即使只有手術，本來就有45%的患者不會復發(上面紅色線段)，而這群患者做了輔助性化療，當然還是不會復發。

2. 即使做了輔助性化療，還是有40%的病患會復發(下面藍色線段)，所以這群病人做不做輔助性化療都註定會復發。

3. 1+2的病人，40%+45%=85%，也就是說，85%的病人都是 "白做”，只有15%的病人真正受惠。看到這裡，一定覺得這個治療很爛，大部分的人在做不必要的治療。

4. 然而，換個角度看就不一樣，復發率由55%降成40%，40/55=0.727，也就是說復發機率降為72.7%(原本是100%的基礎下)，下降了27%。復發風險下降了27%，就是介於1/3 ~ 1/4之間，聽起來就不錯，數學就是這麼奇妙。

5. 在這個例子中，27%是復發率下降的比例[學術上就是1-(hazard ratio)]，而15%是復發率下降的數值，是原本沒做化療的復發率，乘上因化療而下降的比例得到的值，即0.55*0.27=~0.15。

6. 在不同的研究中，輔助性化療對於復發風險的下降，的確是介於1/3 ~ 1/4之間，所以，在高復發風險的癌症術後，輔助性化療得到的好處會比較明顯，比較容易有統計顯著性。像大腸癌第一期不需要輔助性化療，而第三期一定要輔助性化療。

   很拗口的一句話，輔助性化療做了不一定就不復發，沒做也不一定就會復發，改善的是復發率的下降，是機率問題。所以，如果某親朋好友說當年他手術後醫師要他做化療，他沒做，後來也沒復發好好的，這不是神蹟、也不能代表他用了另外的祕方抗癌成功，而是他應該就是圖(三)右上紅色的那45%。

    為了降低15%的復發率而做輔助性化療，值得嗎？ 這個問題需要由得與失兩方面來看。大部分癌症的復發都是 ”遠端復發”，也就是擴散轉移式的復發，一旦復發幾乎就意味著 ”無法治癒”(也就是兩年、三年、或五年會離開的問題)，所以少一個復發就是救一條命。然而，化學治療有其毒性，眾所皆知的噁心、嘔吐、掉頭髮、血球下降其實都是短暫而迅速恢復的，真正的問題是長期後遺症，如神經毒性(手腳麻)、腎臟損傷、以及8-10年後因化療引發的血癌(這點會引起恐慌，事實上這樣的藥物很少，而且發生率約1%)。

   所以，問題就是 “15%的復發下降，值不值得用半年的化療來換?"，在上述乳癌的例子中，醫學界的共識就是"值得"，所以這個治療就形成了新的標準。然而，"值不值得"是一個價值觀的問題，並不是純醫學，所以當然會牽涉到病患的價值觀，價值觀的形成是很複雜的，是家庭、教育、文化、信仰的綜合體，這個部分當然要尊重患者的意願。

反之，若疾病的情況是輔助性化療只能帶來3%的風險下降，而該化療非常痛苦，10年後又造成血癌的機率是1%，那以醫療的立場來說就很明確，不用做，因為不值得。

說了這麼多，回到病患切身的問題，到底對於一位病患，如何知道輔助性化療對他是否有效？ 其實是無法知道。

病患最後的狀態只有兩種，復發或無復發。復發了當然一定是沒效，然而無復發也不知道究竟是否是受惠於輔助性化療。輔助性化療必須在一群病人身上，才看得出有做與沒做的差別。

如何挑出 "受惠於輔助性化療的患者”(圖三的紫色15%)，避免不必要的治療毒性，一直是醫學界的努力目標，藉由各種生物標記的開發，就是希望能找到對的人、做對的治療，也就是所謂的精準醫療、個人化醫療。

[註1]: 這個重要的研究，在最頂尖的醫學期刊New England Journal of Medicine發表過兩次(如下列)，第一次是1976年發表追蹤2.5年的成果，第二次是1995年發表追蹤20年的成果。證明經過長時間的追蹤，結果是一致的，禁得起時間的考驗。

1. Bonadonna G, Brusamolino E, Valagussa P, et al. Combination chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer. N Engl J Med 1976; 294:405-10.
網址: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM197602192940801?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed

2. Bonadonna G, Valagussa P, Moliterni A, et al. Adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in node-positive breast cancer: the results of 20 years of follow-up. N Engl J Med 1995; 332:901-6.
網址: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJM199504063321401?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dwww.ncbi.nlm.nih.gov

[註2]: 這樣的設計，就是所謂的 “臨床試驗”，在當下的時空，並沒有證據顯示乳癌手術後做化療會更好，所以 “標準治療”就是手術，而合乎當下醫療水平的就是對照組；具有創新思維、可能帶來更好成效的輔助性化療，就是實驗組。臨床試驗，常被戲稱將病人當作白老鼠，然而這是驗證創新、推動醫療進步的必要步驟，而 “對照組必須符合當代醫療水平” 以及 “實驗組必須有初步證據，不可無中生有” 這兩點，是臨床試驗能夠成立的基礎，在這樣的基礎下，還要經過倫理委員會審議通過，形成對受試者的保障。