Andante的癌症科普教室

上一篇標靶治療就高端？(一)認識細胞的訊息傳遞 我們講了細胞內的訊息傳遞，以及藥物如何切斷細胞的訊息傳遞，
這一篇，我們就更進一步，看一個關鍵的問題：藥物切斷了一條訊息傳遞，細胞就會停止生長嗎？

上圖表示兩種訊息傳遞的型態。
狀況一：細胞有一個強力的訊息傳遞受體B，其餘A、C、D的訊息傳遞相對都很弱，B能傳遞強大的訊號，主導細胞的生長，是該細胞的命脈，好像一人球隊。
狀況二：細胞的受體A、B、C、D訊息傳遞呈現均勢，平均分攤了細胞的生存訊號，而且彼此之間還有交互作用，能互相支援，好比金庸小說"射鵰英雄傳"中的天罡北斗陣，"....擊首則尾應，擊尾則首應，擊腰則首尾皆應.。"

標靶治療，大部份都是針對一個標靶(受體)來抑制。
所以，哪一種狀況，藥物才能一擊必殺呢？當然是狀況一了。

這個概念很重要，稱為oncogene addiction，在2004年被學者提出 [註1]。
Oncogene就是"致癌基因"，就是狀況一的B受體，受體是蛋白質、不是基因，致癌基因指的是"製造致癌蛋白質的基因"。
Addiction是上癮，就是說此細胞非常依賴B受體所傳遞的訊號，沒有就不行˙，好像上癮一樣拿掉就會死。
造成oncogene addiction的致癌基因，往往是突變(或重組)而來，正常的基因一般不會有這麼大的威力，這樣的突變(或重組)稱為driver mutation，就是"足以驅動癌化的基因變異"。

所以，有oncogene addiction或是driver mutation的癌症，才有標靶可供藥物設計。
以現在的藥物科技，要抑制一個特定的蛋白質受體並不困難，然而有標靶治療的癌症就那麼幾種，為什麼? 不是藥物不行，是因為沒有合適的標靶。

來看一個最經典的例子，慢性骨髓性白血病(Chronic Myelogenous Leukemia, 簡稱CML)的標靶治療基立克(商品名Glivec，學名Imatinib)。

CML這個疾病很特別，是由於第9及第22對染色體發生了易位(translocation)，如左圖，第9對的ABL基因與第22對的BCR基因就湊在一起了，製造出一個本來不該存在的Bcr-Abl融合蛋白，如右圖。
Bcr-Abl融合蛋白也是一個磷酸激酶，而且由於不正常的重組，所以呈現永遠活化、不受調控的狀態，會無止盡的傳遞生長訊號，造成細胞不受控制的生長，就是癌。
這個第9及22的易位[醫學上寫為t(9;22)]，就是個driver mutation，由於所傳遞的訊號強大，造成該細胞的oncogene addiction，所以針對Bcr-Abl作用的TKI(標靶治療)就很有效，非常有效。

到底多有效？CML本來是個需要異體骨髓移殖才能治癒的疾病，然而異體骨髓移殖風險高，後遺症多，然而在基立克的問世後，只要每天服用，就能像正常人一般生活，除非藥物失效，否則不再需要骨髓移殖。
因此，基立克登上了2001年的時代雜誌封面，時代雜誌可不是醫學或科學雜誌，是一本新聞雜誌，代表這個震撼已突破醫學、科學的範圍，當時(2001年)一度樂觀的認為，化學治療將走入歷史，由標靶治療全面取代。

可惜，20年過去了，樂觀期待的事情並沒有發生，原因就是"並不是每種癌症都有適當的標靶"，oncogene addiction的觀念是2004年才有，會了解這樣的事情，其實是基於大量、廣泛的嘗試各種標靶用於各種癌症，四處碰壁得到的答案。除了CML以外，標靶治療發展最成功的，應該就是肺癌的標靶治療了。
肺癌由於病患眾多，其靶治療不但開啟了治療的新頁，還讓我們了解了東方人西方人的肺癌本質上的差異，可說是腫瘤學上的重要突破。

我們下次來看。

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註1: Oncogene addiction的出處：Oncogene addiction: sometimes a temporary slavery. Cancer Cell 2004;6(6): 535-8; DOI:  10.1016/j.ccr.2004.12.002
在 Cancer Res 2008;68(9):3077–80; DOI: 10.1158/0008-5472 也有更多討論