近年來癌症醫療的進步,外科領域是微創手術及機器人手臂(達文西手術),內科就是標靶治療、免疫治療、及次世代基因檢測了。
這些新治療,總是讓人充滿期待,到底什麼是標靶治療?這其實是個蠻專業的問題,我們就來看看吧。
大部份的標靶治療,都是針對細胞的訊息傳遞作用,所以要先了解訊息傳遞。
如上圖,橘色的細胞膜上有許多不同類型的接受體,與來自血流的小分子蛋白質(配體、ligand)結合後,受體被活化,進而活化其所負責的下游受體(藍色圓球),受體之間還會有交互作用形成訊息網,而這些訊息最終將傳入細胞核調控DNA,影響細胞的生長、分裂、及新陳代謝。
訊息傳遞是非常複雜的,我們對於訊息傳遞的了解充其量也是瞎子摸象,摸到多少算多少,這也是目前生物醫學研究的重點。
既然訊息傳遞主導細胞生長,所以想要抑制癌細胞的生長,自然會從此下手。
那標靶治療又是如何設計的呢?那就得更進一步的了解訊息傳遞是如何進行的,也就是訊息蛋白質如何被活化。
第一個重點是"酵素藉由被磷酸化而活化",酵素可說是細胞活性的關鍵,有人曾說活人與死人的差異就在於酵素活性,其重要可見一般。
如上圖,
1. 細胞表面的受體EGFR(藍色),接上其對應的配體(ligand)EGF後,EGFR被活化,其胞內的部分展現酵素活性,可將其下游受質磷酸化(加上一個磷)
2. EGFR的受質是灰色的蛋白質(protein),本身也是磷酸激酶(kinase)(細胞的酵素稱為酶,磷酸激酶就是將受質磷酸化的酵素),灰色無活性的磷酸激酶被EGFR磷酸化(加上一個磷酸根)後,變成有活性的橘色磷酸激酶(多了一個P),
3. 同理,步驟2得到活性的橘色磷酸激酶,將下一個無活性的灰色磷酸激酶"磷酸化"(加上一個磷),變成有活性的橘色磷酸激酶。
4. 重複2-3的步驟,像傳遞聖火一樣一路活化下去,最終將轉錄因子(transcription factor)活化送入細胞核,調控DNA。
5. 標靶治療如何作用?就是切斷"磷的供應"。 在訊息傳遞鍊中,ATP(綠色,具有三個磷)是磷的供應者,ATP提供一個磷給受體後,變成兩個磷的ADP。所謂的EGFR標靶治療藥物,就是與ATP競爭和EGFR的結合(competing ATP binding site of EGFR),使ATP無法提供磷,如此來切斷EGFR主導的訊息傳遞。
很暈了吧,還得再補上一刀,這些磷酸激酶,在受質蛋白質加上磷酸的位置都是在其酪胺酸(tyrosine),故這些磷酸激酶稱為protein tyrosine kinase,而抑制這些磷酸激酶的藥物就統稱為tyrosine kinase inhibitor,簡稱TKI。
以上內容雖然就是兩個示意圖,但是包含了醫學院的生化學、藥理學、研究所的分子生物學及細胞生物學,如果你看懂了,真是不容易,非醫藥背景的讀者應該會很痛苦。
為什麼要講這些?因為理解了這些根本道理之後,才能進一步知道
1. 標靶治療為什麼會有效,與化療的區分在哪裡,為什麼會有又像標靶、又像化療的藥物
2. 一個標靶治療藥物可以作用在兩個目標(標靶),進而了解多標靶藥物
3. 標靶治療的抗藥性,進而發展第二代、第三代標靶治療
待續。